wydarzenia lokalnie

PRACA dla studentów

Od komputera do apteki

Strona www: www.us.edu.pl

W Instytucie Chemii Wydziału Matematyki, Fizyki i Chemii, pod kierunkiem prof. zw. dr. hab. inż. Jarosława Polańskiego realizowany jest projekt MNiSW, w ramach którego prowadzone są badania nad nowymi metodami wizualizacji i weryfikacji modeli projektowania molekularnego, w poszukiwaniu leków in silico na przykładzie inhibitorów integrazy HIV. Jego celem jest opracowanie schematów projektowania molekularnego odpowiednich dla potrzeb poszukiwania takich związków.

W szczególności opracowywane są metody weryfikacji modeli oraz wizualizacji wielowymiarowych danych, opisujących przestrzenne obiekty molekularne. Umożliwia to modelowanie zależności tzw. QSAR (Quantitative Structure-Actvity Realtionships).

– Badania tego typu mogą opierać się na dwóch podstawowych schematach – mówi profesor Polański. – W pierwszym możemy wyobrazić sobie lek jako klucz dopasowany do receptora i wywołujący efekt biologiczny. Zadanie chemika to znalezienie, a w zasadzie podrobienie tego klucza. Taki schemat wymaga znajomości budowy receptora lub enzymu, który jest celem działania leku. W drugim, ponieważ często cel ten nie jest znany, porównujemy klucze pasujące do nieznanego zamka, zestawiając kilka aktywnych leków, co pozwala zrekonstruować cechy strukturalne hipotetycznego receptora. Oba schematy są stosowane w dzisiejszej praktyce, wciąż jednak stwarzają wiele problemów. W naszych pracach staramy się zawsze weryfikować praktycznie uzyskiwane modele. Projektowane związki syntezujemy w laboratorium chemicznym i poddajemy badaniom w testach biologicznych.

Od 2000 roku profesor Polański zajmuje się poszukiwaniem nowych inhibitorów integrazy HIV, współpracując z grupą doktora Marca Le Breta oraz Jeana Francoisa Mouscadeta z Laboratoire de Biotechnologies et de Pharmacologie génétique Appliquée Ecole Normale Supérieure de Cachan we Francji.

Skąd wzięło się zainteresowanie terapią AIDS?

To temat bardzo aktualny i przyciąga wielu doktorantów. Żyjemy w czasach ogólnej dostępności skutecznie działających leków i to zarówno w przypadkach ciężkich i skomplikowanych schorzeń, jak i codziennych dolegliwości. Nadal jednak nie radzimy sobie z wieloma innymi, takimi jak nowotwory czy AIDS. To jest wielkie wyzwanie dla nauki. Mimo znaczących osiągnięć, na przykład odkrycia dokonanego w 1984 roku przez Roberta Gallo z National Cancer Institute i Luca Montagniera z Instytutu Pasteura, którzy udowodnili wirusową etiologię AIDS, problem terapii w zakażeniu HIV pozostaje nadal nie w pełni rozwiązany. Zarówno środki używane obecnie, jak i potencjalnie nowe klasy leków podzielić można na kilka typów w zależności od klasy połączenia chemicznego oraz molekularnego celu ataku. Wyróżnia się przy tym między innymi inhibitory proteazy, inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz inhibitory integrazy HIV.

Odkrycie azydotymidyny (AZT) – pierwszego leku stosowanego w terapii AIDS związane jest ze szczęśliwym przypadkiem. Związek ten został otrzymany już w latach sześćdziesiątych z myślą o terapii przeciwnowotworowej. W projektowanej formie nie spełnił jednak nadziei i nigdy nie pojawił się na rynku jako lek przeciwnowotworowy. Kiedy w 1984 roku rozpoczęto prace nad potencjalnymi lekami przeciw HIV w amerykańskim instytucie badawczym NCI, dr Samuel Broder, jeden z dyrektorów Instytutu, skutecznie zachęcił firmy farmaceutyczne do udziału w badaniach przesiewowych. Jedną z próbek dostarczonych przez brytyjską firmę Burroughs Wellcome było właśnie AZT. Obecnie farmakoterapia AIDS oparta jest między innymi na lekach hamujących odwrotną transkryptazę oraz proteazę HIV. Często stosuje się tzw. terapię wielolekową. Dosłownie w ostatnich latach (2007) zarejestrowany został raltegrawir – pierwszy lek, którego celem działania jest integraza HIV. Kilka innych inhibitorów integrazy znajduje się na etapie badań. Sądzi się, że leki z tej grupy zrewolucjonizują terapię HIV.

Metoda in silico

Problemy, którymi zajmuje się Zakład Chemii Organicznej dotyczą generalnie projektowania leków na etapie teoretycznym, z zastosowaniem najróżniejszych metod in silico, czyli projektowania przy pomocy systemów obliczeniowych w wirtualnej przestrzeni komputera. Drugą dziedziną, którą się zajmujemy jest synteza tych związków, czyli sondowanie na ile ich właściwości spełniają oczekiwania. Wszystkie projekty, które realizujemy, czy są to badania własne, statutowe, ministerialne, czy w ramach współpracy międzynarodowej, jak na przykład projekt polsko-francuski Polonium – mieszczą się w tym zakresie. Dużą część naszych badań stanowią prace obliczeniowe i symulacje in silico. Poza innymi zaletami chemia in silico jest znacznie tańsza w porównaniu do niesłychanie kosztownych eksperymentów. Stąd zresztą metody teoretyczne, np. polska chemia kwantowa, liczą się w świecie. Analizujemy oddziaływanie enzymu integrazy z inhibitorem, czyli z cząsteczką, która ma w przyszłości stać się lekiem, stosując takie techniki, jak np. dokowanie. Ze szczególnie dużym zainteresowaniem spotkały się opracowane przez nas schematy zastosowania sieci neuronowych do wizualizacji powierzchni cząsteczkowych. Odwzorowania trójwymiarowych powierzchni cząsteczek w ich dwuwymiarowe mapy, często pozwalają na zaobserwowanie takich własności cząsteczek, które korelują z aktywnością biologiczną. Metody takie staramy się także stosować w grupie inhibitorów integrazy HIV. Obiecujące wirtualne inhibitory staramy się następnie syntezować.

Nasze prace poświęcone tym problemom spotykają się z bardzo dużym zainteresowaniem. Dowodem są okładki renomowanych czasopism naukowych, ilustrowane obrazami z naszych publikacji. Trzeba przyznać, że metody in silico bywają zawodne. Wiele leków tak zaprojektowanych nie oddziałuje w sposób, którego byśmy oczekiwali. Najlepszym przykładem może być jeden z najsłynniejszych leków ostatnich czasów – viagra, którą zaprojektowano jako lek nasercowy, dopiero w trakcie badań klinicznych okazało się, że jest skuteczna, ale na inne dolegliwości. To tylko potwierdza niedoskonałość metod projektowania. Ze względu na koszt poszukiwania nowych leków oraz duże ryzyko takich badań, metody informatyczne in silico są interesującą alternatywą, intensywnie eksplorowaną przez przemysł farmaceutyczny. Noszą one nazwę komputerowego wspomagania projektowania molekularnego (ang. computer assisted molecular design, CAMD). Nawet jeżeli nie są tak skuteczne jak byśmy sobie życzyli, ich wykorzystanie może dać odpowiedź na szereg pytań o charakterze ogólnym.

Zawodność nie podważa sensu stosowania tej metody

W sferze akademickiej, z reguły, nie tworzy się nowych leków. Nasze badania mają przede wszystkim charakter podstawowy. Pozwalają na poszerzenie wiedzy dotyczącej teorii projektowania leków czy opis zależności między strukturą związków a ich aktywnością biologiczną. Wiedza zebrana na takim etapie wykorzystywana jest także w laboratoriach koncernów farmaceutycznych.

Akademia to głównie pomysły i inwencja. Innowacje, czyli nowe leki i wynalazki związane są prawie wyłącznie z przemysłem farmaceutycznym, gdyż wymagają dużych nakładów finansowych, którym ten przemysł może sprostać. Nowy lek – to dzisiaj inwestycja 1–2 miliardów dolarów. Koncerny krytykowane są za zachłanność, lecz bez niej nie mielibyśmy leków. Ekonomia i rynek są bezwzględne. Oczywiście także w sferze akademickiej zdarzają się odkrycia nowych leków. Częściej związane są one jednak ze szczęśliwym przypadkiem, co określa się w literaturze angielskiej jako serendipitous discovery, niż ściśle zaplanowanym cyklem badań.

Trzeba sobie zdawać sprawę, że wiele koncepcji poświęconych poszukiwaniu czy projektowaniu potencjalnych leków nigdy nie skończy się sukcesem rozumianym jako nowy preparat aptekarski. Korzyści są natomiast wymierne w kontekście edukacyjnym. Nasi studenci, magistranci, doktoranci nabywają umiejętności i sprawności w dziedzinie przeprowadzania badań, poznawania zarówno technik projektowania, jak i syntezy leków, zaznajamiają się z realnymi uwarunkowaniami prowadzenia takich badań, korzystają także, w ramach wymiany międzynarodowej, ucząc się metod badań naukowych i współpracy w nowocześnie wyposażonych laboratoriach w Niemczech czy we Francji. Dzięki temu nasi absolwenci mogą znaleźć zatrudnienie na każdym poziomie, w najlepszych jednostkach badawczych czy firmach farmaceutycznych. Wyniki naszych badań publikowane są w prestiżowych i liczących się czasopismach naukowych.

Praca naszej grupy stanowi fragment większej całości reprezentowanej przez młody, ale prężnie rozwijający się Instytut Chemii. To tutaj profesorowi Kucharskiemu udało się stworzyć liczący się w Polsce i świecie ośrodek chemii kwantowej. To w naszym Instytucie wydawane jest czasopismo „Acta Chromatographica” (profesor Teresa Kowalska) notowane na liście filadelfijskiej z wysokim parametrem impact factor, tutaj redagowane jest przez profesor Beatę Walczak czasopismo „Chemometrics and Inteligent Laboratory System” (Elsevier). Także wielu młodszych kolegów i koleżanek posiada liczący się dorobek naukowy. Pracownicy Instytutu zasiadają w radach wydawniczych innych renomowanych naukowych czasopism chemicznych. To wszystko należy brać pod uwagę, analizując kierunki naszych badań naukowych.

Nie tylko problemy finansowe

Projektowanie i synteza molekuł o określonych właściwościach biologicznych jest podstawowym celem chemii i syntezy organicznej. Jeden z najwybitniejszych współczesnych chemików Barry Sharpless zauważa za Hammondem, że najbardziej fundamentalnym celem syntezy organicznej nie jest tworzenie nowych związków chemicznych lecz „generowanie właściwości”. To jednak także największy problem chemii syntetycznej. Nie jest bowiem rzeczą prostą przełożenie budowy cząsteczek organicznych, opisanych tak zwanymi deskryptorami molekularnymi, na ich właściwości. Mimo olbrzymich wysiłków, wciąż nie udało się opracować uniwersalnej metody, pozwalającej skutecznie projektować leki. Z drugiej strony, doskonalone muszą być także metody konstruowania cząsteczek chemicznych. Współczesna synteza organiczna ciągle pozostaje sztuką, która nie zawsze skutecznie pozwala uzyskiwać pożądane produkty. Często więc to ona staje się „wąskim gardłem” generowania projektowanych właściwości. Tak więc droga od komputera do apteki jest daleka i wyboista. Poszukiwanie nowych leków związane jest z badaniami obarczonymi dużym ryzykiem. Trzeba uznać i zaakceptować ten obiektywny fakt.

Więcej

ostatnia aktualizacja: 2010-02-08

Udostępnij

« powrót

Komentarze

Reklama - Wykorzystajmy wspólnie nasz potencjał! • Kontakt • Patronat • Praca dla studentów •